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催乳素瘤

其他名称:催乳素分泌瘤,泌乳素瘤

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催乳素瘤概述

催乳素瘤是指垂体分泌PRL的肿瘤,在垂体功能性(有分泌性)肿瘤中发生率占首位。典型泌乳素瘤的临床表现有闭经,溢乳、不孕(育)、高泌乳素血症及垂体可有占位性改变。

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催乳素瘤病因

催乳素瘤是由什么原因引起的?

(一)发病原因

高PRL血症原因众多,详见表1,除生理性高PRL血症外,还有病理性,药物性原因,原因不明者称为特发性高PRL血症。

1.病理性高PRL血症 病理性高PRL血症多见于下丘脑-垂体疾病,以PRL瘤最为多见,除PRL瘤(或含有PRL瘤的混合瘤)外,其他下丘脑-垂体肿瘤,浸润性或炎症性疾病,结节病,肉芽肿以及外伤,放射性损伤等均是由于下丘脑多巴胺生成障碍或阻断垂体门脉血流致使多巴胺等泌乳素释放抑制因子(PIF)不能到达腺垂体所致,由于泌乳素释放因子(PRF)增多引起高PRL血症的情况见于原发性甲减,应激刺激和神经源性刺激,慢性肾功能衰竭患者由于肾小球滤过清除PRL障碍而导致高PRL血症,肝硬化患者由于雌激素和PRL在肝脏的灭活障碍致血PRL升高,某些风湿性疾病如系统性红斑狼疮(SLE),干燥综合征,系统性硬化症也可出现高PRL血症,但与疾病的活动性和血清学异常无相关性,自身免疫性疾病伴高PRL血症的原因不明,高泌乳素血症可伴或不伴溢乳。

2.药物性高PRL血症 能引起高PRL血症的药物众多,包括多巴胺受体拮抗剂,含雌激素的口服避孕药,某些抗高血压药,阿片制剂及H2受体阻滞剂(如西咪替丁)等,其中多巴胺受体拮抗剂是一些具有安定,镇静或镇吐作用以及抗抑郁,抗精神病类药物,在常用剂量时血PRL一般不超过100µg/L,口服多潘立酮5~7天后所致高PRL血症水平在35~70µg/L之间,偶可明显升高,被误诊为PRL瘤,由于氯丙嗪和甲氧氯普胺(胃复安)的作用最强,25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5~7倍,故常用于PRL的动态试验以协助PRL瘤的诊断。

3.PRL瘤 PRL瘤的发病机制曾有过几种假说,以往认为长期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因,但大规模研究表明口服避孕药,尤其是低剂量的雌激素和PRL瘤的形成并无联系,现认为垂体的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因,下丘脑调节功能紊乱仅起着允许和促进作用,用分子生物学技术在人类腺垂体肿瘤中找到一些候选基因,其中与PRL瘤有关的肿瘤激活基因有肝素结合分泌性转型基因(heparinbinding secretory transforming gene,HST),垂体瘤转型基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG),肿瘤抑制基因有CDKN2A基因和MENI基因,后者在家族性多发性内分泌腺瘤综合征-I型患者中被发现,由于这些基因的变异,解除了垂体干细胞的生长抑制状态,转化成某种或几种腺垂体细胞,并发生单克隆增殖,在下丘脑激素调节紊乱,腺垂体内局部形成肿瘤,导致某种或几种腺垂体激素自主性合成和分泌。

特异性肿瘤分子标志物的发现有助于微腺瘤的早期诊断及治疗,并为选择合适的随访方案提供依据,对家族性MEN-I进行家族筛查也将成为可能。

(二)发病机制

PRL瘤的发病机制,自20世纪90年代初分子生物学技术研究取得进展以来,目前认为垂体PRL分泌细胞原发的内在缺陷(primary intrinsic defects)是PRL瘤形成的起始原因,下丘脑调节垂体PRL细胞功能紊乱仅起着允许和促进作用,二者均参与了垂体PRL瘤的发生。

实验表明,雌激素可使实验大鼠形成PRL瘤,认为雌激素的作用是降低了增生抑制因子(PIF),削弱了下丘脑对PRL细胞的调节,临床上,育龄妇女PRL瘤发病率最高,妊娠使原有PRL瘤明显增大,约10%的PRL瘤是在妊娠后发生的,以及使用多巴胺激动剂溴隐亭治疗使约90%的PRL瘤病人血清PRL水平下降,并可使瘤体缩小等均提示PRL瘤病因上存在着多巴胺即PIF作用的不足。

另一方面,实验和临床均显示PRL瘤有很强的功能自主性,从而认为PRL瘤对下丘脑调节激素反应异常系肿瘤细胞自身的内在缺陷继发的功能紊乱,近年来,通过利用X染色体失活分析,证实了大多数垂体PRL瘤起源上是来自单个PRL细胞的异常克隆,表明肿瘤起源于垂体PRL细胞自身原发缺陷,这一发现,结合上述临床和实验研究,可用分阶段理论来解释PRL的发生,即肿瘤发生的起始阶段和促进阶段,前者指垂体PRL细胞发生了自发的或获得性突变,后者设想突变的细胞在内在或外在因子作用下不断克隆扩展成为肿瘤。

最近几年来利用分子生物学技术在人类腺垂体肿瘤中找到一些候选基因,其中与PRL瘤有关的肿瘤激活基因有肝素结合分泌性转型基因(heparinbinding secretory transforming gene,HST),垂体瘤转型基因(pituitary tumor transforming germ,PTTC),肿瘤抑制基因有CDKNA基因无与这些药物有关的疾病,如高血压,溃疡病,精神障碍,失眠,激素治疗,月经生育史,哺乳史其与乳溢的关系等。

催乳素瘤症状

催乳素瘤有哪些表现及如何诊断?

PRL瘤引起的高PRL血症的临床表现因年龄,性别,高PRL血症持续时间及肿瘤大小的差异而有所不同,虽然尸检所发现的PRL,微腺瘤在流行病学上无性别差异,但临床PRL瘤以女性病人常见,多发生于20~40岁,女性PRL瘤常表现为溢乳-闭经综合征,肿瘤大小与患者血清PRL浓度呈正相关,肿瘤越大,PRL水平越高,症状越明显。

1.女性PRL瘤 多为微腺瘤,见于20~30岁青年,典型症状为闭经-乳溢-不育三联征,继发闭经多见,约占90%,乳溢是本症主要表现,多为触摸性泌乳,占50%~90%,性功能障碍约占60%,主诉性欲减退或缺如,性感丧失,性高潮缺如,交媾痛等,其他性腺功能减退的症状有经期缩短,经量稀少或过多,月经延迟及不孕,此外,因血清降低引起乳腺萎缩,阴毛脱落,外阴萎缩,阴道分泌物减少等症状,女性青少年患者可发生青春期延迟,生长发育迟缓及原发性闭经,流产者约30%,还有伴随的代谢障碍表现如肥胖,水钠潴留等症群,闭经-不育可由于高泌乳素血症对性功能的抑制作用所致,表现于下丘脑水平,由于它干扰了正常的雌激素对促性腺激素释放激素(LRH)分泌的正反馈作用而致LH高峰与排卵,近来有人提出PRL使内源性阿片多肽(EOP)受体的活性增加,EOP影响DA的变化有关,PRL可能增加了正中隆起外栅区DA释放,从而抑制LRH释放,降低了垂体-性腺轴功能;还作用于卵巢水平,PRL竞争制抑卵巢受体对促性腺激素的作用,可致黄体功能不足,使孕酮合成障碍和轻度雌激素合成障碍等,从而导致月经紊乱,闭经,排卵停止又可致低雌激素血症,进而引起阴道分泌减少,性交疼痛以及性欲减退等,月经紊乱有人认为与血清PRL水平有关,与肿瘤大小也有关,当其处于微腺瘤(<10mm)阶段时仍有受孕可能,但流产机会比正常人多,部分长期高泌乳素血症患者由于低雌激素血症可发发生骨密度减低,如伴发肾上腺产生去氢异雄酮过多,还可发生轻度多毛,痤疮,此外,女性泌乳素微腺瘤多在闭经-不育治疗中,由于外源性雌激素的刺激而致肿瘤迅速扩大,因而值得临床注意。

2.男性PRL瘤 男性泌乳素瘤诊断时一般较大,常向鞍上发展,但相对少见,主要表现性功能减退的症状,约占83%,可为完全性或部分性,如程度不等的性欲减退,阳痿,男性不育症及精子数目减少,由于症状进展缓慢且有较大波动,不易引起患者注意,就诊时大多较晚,此时影像学检查证实已多为大腺瘤,神经压迫症状较明显,体格检查可发现病人胡须稀疏,生长缓慢,阴毛稀少,睾丸松软,男性青少年患者青春期发育及生长发育停止,体态异常和睾丸细小,此外,男性约69%可肥胖。

3.肿瘤压迫症群 多见于大的或晚期PRL瘤及其他类型垂体腺瘤,下丘脑及鞍旁肿瘤因瘤体巨大向鞍上扩展而阻断PIF引起高PRL血症者,最常见的局部压迫症状是头痛和视觉异常,头痛的原因多为大腺瘤引起的颅内压增高,可伴恶心,呕吐,男性PRL瘤患者头痛发生率较女性患者高,约为63%,有些PRL微腺瘤虽然占位病变不明显,也可出现头痛(50%),其原因尚不清楚。

垂体肿瘤向上扩展压迫交叉时;可出现视觉异常症,如视力减退,视物模糊,视野缺损,眼外肌麻痹等,最典型,常见的是由于视交叉受压引起的双颞侧偏盲,压迫部位不同,视野缺损形式也各异,压迫视束时产生同侧偏盲,压迫视神经时出现单眼失明,早期压迫症状不重,但由于营养血管被阻断,部分神经纤维受压出现视力下降及视物模糊,后期眼底检查可见视神经萎缩,垂体肿瘤可引起以下5种类型视野缺损及视力减退:

(1)双颞侧偏盲:为最常见的视野缺损类型,占80%,因垂体肿瘤压迫视交叉的前缘,损害了来自视网膜鼻侧下方,继而鼻侧上方的神经纤维所致,开始为外上象限的一个楔形区域的视野发生障碍,继而视野缺损逐渐扩大到整个外上象限,以后再扩展到外下象限,形成双颞侧偏盲,在早期先出现对红色的视觉丧失,用红色视标做检查易早期发现视野缺损的存在,患者视力一般不受影响。

(2)双颞侧中心视野暗点(暗点型视野缺损3):此类型视野缺损约占10%~15%,由于垂体肿瘤压迫视交叉后部,损害了黄斑神经纤维,遇到这种情况时应同时检查周边和中心视野,以免漏诊,此类型视野缺损也不影响视力。

(3)同向性偏盲:较少见(约5%),因肿瘤向后上方扩展或由于患者为前置型视交叉(约占15%)导致一侧视束受到压迫所致,患者视力正常,此型和前一类型视野缺损还可见于下丘脑肿瘤,如颅咽管瘤,下丘脑神经胶质瘤及生殖细胞瘤。

(4)单眼失明:此种情况见于垂体肿瘤向前上方扩展或者患者为后置型视交叉变异者(约占5%),扩展的肿瘤压迫一侧视神经引起该侧中心视力下降甚至失明,对侧视野,视力均正常。

(5)一侧视力下降对侧颞侧上部视野缺损:此型和前一型均很少见,其原因是向上扩展的肿瘤压迫一侧视神经近端与视交叉结合的部位,在该部位有来自对侧的鼻侧下部视网膜神经纤维,这些神经纤维在此形成一个襻(解剖学称为Wibrand膝)后进入视交叉内。

临床上,一般出现视野缺损时瘤体已较大,但少数微腺瘤患者出可出现双颞侧偏盲,这种情况是因为视交叉和垂体为同一血液供应来源,视交叉中部的血液供应薄弱而垂体瘤的血流灌注丰富,产生“盗血”而引起双颞侧偏盲,经蝶窦手术切除微腺瘤后可纠正视野缺损。

肿瘤向蝶鞍两侧生长可压迫海绵窦,压迫第Ⅰ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ对脑神经,嗅神经受压迫时出现嗅觉丧失;第Ⅲ,Ⅳ,Ⅵ对脑神经受压则可出现眼球运动障碍,眼睑下垂,瞳孔对光反射消失等;第Ⅴ对脑神经受压出现继发性三叉神经痛和头面部局部麻木症状。

巨大的腺瘤向大脑额叶,颞叶发展可引起癫痫发作及精神症状等,肿瘤侵蚀鞍底可造成脑脊液鼻漏,巨大的PRL瘤尚可引起单侧眼球突出和双眼瞳孔不等大。

当PRL大腺瘤压迫周围正常的腺垂体组织时可引起GH,ACTH,TSH,LH,FSH缺乏,出现甲状腺或肾上腺皮质功能减退表现。

4.骨质疏松 PRL瘤患者长期高PRL血症可致骨质疏松,于1980年由Kibanki等首次报道,本症有时可为首诊症状,男性患者在纠正高PRL血症及性腺功能恢复正常后,桡骨干骨密度增加而椎骨骨密度无明显改变;PRL水平正常而性腺功能未能恢复者骨密度不增加,Schlechte等的研究表明,PRL病病人经手术治疗后,即使血中PRL水平恢复正常,骨密度仍低于正常对照,提示血清PRL水平增高对促进骨质丢失发挥一定的作用。

5.急性垂体卒中 某些生长较快的PRL瘤,也可发生瘤内出血,出现急性垂体卒中,表现为突发剧烈头痛,恶心,呕吐及视力急剧下降等脑神经压迫症状,甚至出现昏迷和眼球突出,需紧急抢救,抢救成功后患者多出现垂体功能减退症。

1.临床特征

(1)闭经,早期可有月经过多或不规则。

(2)溢乳,约占50%女性患者。

(3)两性均可有不孕(育)和不同程度的性功能减退。

(4)垂体瘤占位压迫的临床症状与体征,如头痛,视野缺损和视力减退等。

(5)除外某些药物因素。

2.辅助检查

(1)血PRL测定:正常人空腹血清PRL小于20µg/L,泌乳素瘤患者血清PRL多大于100µg/L,大于300µg/L几乎可以肯定存在泌乳素瘤。

(2)蝶鞍正,侧位片垂体CT或磁共振检查:可证实肿瘤的存在,视野检查可协助诊断。

(3)血清FSH,LH,雌二醇(E2)值均可减低。

(4)必要时可作TRH兴奋试验,甲氧氯普胺试验,对诊断泌乳素瘤有一定的参考价值。

(5)作相关检查,以排除原发性甲状腺功能减退和下丘脑,垂体及其他内分泌疾病,除外脑部,乳房疾患。

催乳素瘤预防

催乳素瘤应该如何预防?

1.凡有临床症状的病人应该用药物治疗,纠正高泌乳素血症,抑制泌乳,恢复月经,预防可能形成的腺瘤或瘤体增大,预防或减轻骨质疏松,应定期随访。

2.停用引起PRL水平升高的各种药物。

催乳素瘤治疗

催乳素瘤治疗前的注意事项?

治疗

目前,垂体瘤的治疗方法主要有3种:手术治疗、药物治疗和放射治疗。治疗方法的选择主要依据垂体肿瘤的类型而定,一般而言,PRL瘤首选药物治疗,溴隐亭已广泛用于大多数PRL瘤患者,并取得相当满意的疗效。经蝶窦选择性垂体瘤摘除术疗效可靠,主要用于对药物治疗不敏感及压迫症状严重者。垂体放射治疗的疗效差,易造成垂体功能减退,通常仅作为辅助治疗手段。有些病例需要用两种或以上的治疗方法才能取得较好的疗效。

泌乳腺瘤积极治疗与否主要取决于两个因素,即肿瘤大小和高PRL血症是否引起症状。肿瘤越大PRL水平越高,而微腺瘤的PRL增加不显著,多无症状,且一般不继续增大,故不主张积极治疗,而应严密观察其血清PRL变化。如果PRL显著增加,应做垂体扫描检查。若扫描检查发现瘤体增大,应予治疗以防演变成大的腺瘤。在没有特殊禁忌的情况下,大的腺瘤可采取药物治疗使肿瘤缩小。因为据长期临床发现95%的微腺瘤不会进一步增大成大腺瘤,而大腺瘤一经发现如不治疗会继续增大。

少数微腺瘤患者PRL水平增高造成性功能减退、泌乳、不育或不孕以及骨质疏松等症状时需要积极治疗,若未出现以上症状一般仅监测PRL变化。

1.药物治疗 药物治疗为首选治疗方法。溴隐亭(bromocriptin)于1971年开始用于临床。经过20多年的临床观察,表明它在降低血清PRL水平、缩小肿瘤、改善视野缺损及脑神经受压症状、恢复性腺功能等方面均以取得显著的疗效。目前己有多种新型多巴胺D2受体激动剂问世,对D2受体选择性较强的有培高利特(pergolide)、喹高利特(八氨苄喹啉)和卡麦角林(cabergoline)等。

(1)溴隐亭:

①作用机制:溴隐亭是一种非激素的半人工合成的麦角生物碱衍生物(2-溴-α-麦角隐亭甲磺酸盐)。在受体部位模仿多巴胺的作用。它优先激活D2受体,但在DL和D2位置也有活性,可在体内许多部位兴奋多巴胺受体,由此会产生一定不良反应。它可与正常或腺瘤PRL细胞上多巴胺D2受体结合,产生多巴胺一样的生理作用,抑制PRL的合成和分泌其一是直接兴奋垂体PRL分泌细胞上的多巴胺受体,其二是间接兴奋下丘脑的多巴胺受体而增加PIF的释放,从而用来治疗由高PRL血症引起的性功能减退、闭经、不育、PRL瘤以及产后泌乳的抑制和一些乳房病变。此外,溴隐亭使多巴胺不足引起的LH增高恢复正常,使增高的GH水平下降。它对大多数PRL瘤患者有效,能降低血清PRL,使肿瘤缩小,从而消除视野缺损和脑神经压迫等症状、恢复被抑制的性腺功能。

溴隐亭不仅能抑制PRL细胞合成PRL,还可抑制其DNA的合成、PRL细胞的增殖及肿瘤的生长,这是通过抑制PRL mRNA转录和PRL合成实现的。在治疗的开始6周内,肿瘤细胞的胞吐现象减少,细胞质内PRL分泌颗粒增加,随后减少,粗面内质网和高尔基体恢复正常,胞浆容积减少。治疗6个月后,肿瘤细胞凋亡、肿瘤组织可见巨噬细胞浸润、细胞间基质和胶原纤维增多。如在治疗早期停药则肿瘤可重新生长、PRL分泌颗粒增加。但长期治疗后停药,一般较少出现肿瘤复发。肿瘤缩小程度与血清PRL水平下降程度并不平行。

②用量及用法:溴隐亭在胃肠道内吸收率为25%~30%,并与口服剂量及血浆PRL峰值水平有线性关系。单次口服2.5mg,3h血清药物浓度达到峰值,7h后降到最低点,11~14h后很难测到。溴隐亭的首过效应强,吸收的剂量仅有6.5%不被肝脏代谢。

溴隐亭的一般治疗剂量为2.5mg,2~3次/d,少数需要更大剂量。有效治疗剂量与肿瘤大小及PRL水平无关。2.5mg的溴隐亭可抑制PRL水平14h,在有些患者其生物活性可维持在24h之久。大多数患者对溴隐亭的耐受性好。常见的副反应是恶心和体位性低血压,偶尔伴有呕吐。体位性低血压多在治疗开始时出现。与食物同服或开始时服1.25mg/d,并在随后的7~14 天内逐渐增加剂量至2.5mg,2~3次/d,可避免或减轻副作用。

阴道放置溴隐亭片可取得和口服相似的疗效。前者血循环中溴隐亭水平上升缓慢但最终峰值较高。单次阴道给药,药效可持续24h之久,且胃肠道反应较小。每天只需留置2.5mg。溴隐亭-LAR(parlodel-LAR)是一种长效的注射用溴隐亭制剂,5h内血中溴隐亭达到峰值,副反应很少,12~14h内血清PRL水平降至基础值的10%~20%,并能维持2~6周,肿瘤也很快缩小。但用量过大时,要注意副作用的发生。

③疗效及监测:不同患者对溴隐亭治疗的反应程度不一,这与腺瘤细胞表面多巴胺受体数目和受体亲和力有关。多巴胺受体数目越多,溴隐亭治疗的效果越好。疗效差异与药物剂量无关,因为即使是单次给予2.5mg的溴隐亭,反应程度也不尽相同。

溴隐亭可使80%~90%的PRL微腺瘤患者恢复正常的PRL水平,60%~75%的大腺瘤患者用溴隐亭治疗后不仅PRL水平恢复正常,并且肿瘤缩小程度在50%以上。如果PRL水平有显著下降,即使未完全恢复正常水平,也能使月经恢复正常并恢复正常排卵功能。对溴隐亭敏感的患者长期药物治疗可使其PRL水平进一步下降。此外,药物治疗PRL显著增高的PRL瘤患者,其恢复正常PRL水平的速度要比PRL水平增高不显著者慢得多。

长期溴隐亭治疗可引起肿瘤血管周围纤维化。长期治疗微PRL瘤不影响以后手术治疗的效果;对于PRL大腺瘤患者长期的溴隐亭治疗(疗程大于6~12周)可以因纤维化形成而减少以后手术完全切除肿瘤的机会,而且取得疗效后如立即停药可导致肿瘤重新增大,因此大腺瘤患者停药必须慎重。可以逐渐减量并严密观察血PRL,如每月2.5mg(或更小)时PRL不再增加或肿瘤不再增大时,可考虑停药。

5%~10%的患者对溴隐亭不敏感(溴隐亭抵抗)。这不仅与肿瘤细胞表面D2受体表达减少有关,可能也涉及到受体转录后的拼接缺陷。用放射性标记的多巴胺D2受体配体使患者的腺瘤显像,显像程度越低,瘤细胞表面D2受体越小,可以此来预计患者对溴隐亭的反应。

定期视野检查是较灵敏的早期疗效观察方法,在有些大腺瘤的药物治疗早期,即使肿瘤无明显缩小,视野缺损可先有明显改善。

④副作用:少见的副作用有指(趾)端血管痉挛、鼻腔充血、头痛、疲倦、腹痛、便秘等,一般在服药后1~2个月内发生。此外还可引起如幻听、幻觉、情绪变化等精神症状,停药72h后症状可缓解。有报道溴隐亭可使原有精神分裂症患者的症状加重,其他潜在的副作用有白细胞减少、血小板减小、肝炎、水肿、心肌梗死及室上性心动过速等。肿瘤缩小后可偶尔发生脑脊液鼻漏。

(2)卡麦角林:卡麦角林(cabergoline)对D2受体有高度选择性和亲和力,从垂体组织中清除缓慢,经肠肝循环的药物量大,故其作用持续时间长,半衰期62~115h,每周服药1~3次,副作用比溴隐亭小,耐受性优于溴隐亭。欧洲一项多中心协作研究包括459例女性高泌乳素血症患者但不包括PRL大腺瘤,结果显示卡麦角林治疗组(0.5~1.0mg,每周2次口服)使83%患者PRL恢复正常水平,而溴隐亭组(2.5~5mg,每天两次口服)为59%;恢复排卵性月经分别为72%和52%;因不能耐受副反应而停止治疗的分别为3%和12%,这表明卡麦角林在治疗妇女高PRL血症上比溴隐亭的疗效及耐受性要好。Colao等对23例大PRL腺瘤患者予每周0.5~1.0mg的小剂量卡麦角林治疗,52%的患者肿瘤缩小程度>50%,39%的缩小程度为25%~50%,9%的缩小程度25%。另有文献报道,卡麦角林可使73%的大腺瘤患者PRL水平恢复正常,肿瘤缩小。此外,对溴隐亭抵抗的患者改用卡麦角林治疗也可能有效。

(3)其他药物:

①培高利特(pergolide)主要用于治疗Parkinson病,疗效长(药物可持续24h),是多巴胺D2受体选择性的人工合成的麦角生物碱衍生物。它与溴隐亭疗效相当,每天剂量为50~150µg,每天服药1次,从小剂量开始逐渐增量。不良反应与溴隐亭相似,部分对溴隐亭抵抗的患者对培高利特也不敏感。

②喹高利特(Quinagolide,商品名诺果宁)是人工合成的非麦角类多巴胺受体激动剂,选择性作用于D2受体。由于其半衰期长达17h,每天只需服药1次,每天剂量为0.1~0.5mg。疗效类似于溴隐亭和培高利特。部分患者对喹高利特(诺果宁)的耐受性优于溴隐亭。约50%对溴隐亭抵抗的患者改用喹高利特(诺果宁)治疗有效。

2.手术治疗 手术治疗包括经蝶窦手术治疗和经额开颅手术切除术两种方式。

(1)经蝶窦式可摘除早期发现的微腺瘤:经口腔或鼻-蝶窦途径进入蝶鞍区进行选择性腺瘤组织切除,保留正常垂体组织。手术成功率取决于外科医师的经验、操作技巧以及肿瘤的大小与是否存在鞍外侵犯及其程度。手术死亡率1%,手术远期治愈率微腺瘤为50%~60%,大腺瘤约为25%。经蝶窦手术可在术后第1年内出现复发,术后复发率与肿瘤大小关系不大。Feigenbaum等对采用该术式的患者随访(平均期限为9.2年)结果表明,有51.8%的微腺瘤和48.2%的大腺瘤患者在术后不用溴隐亭,PRL可长期正常,手术治疗总的复发率为32.7%。

手术并发症包括脑脊液鼻漏、尿崩症、颅内感染、视觉系统损伤(较开颅术式少见)以及腺垂体功能减退等。

由于手术减少了药物治疗的需求量,患者在术后对药物治疗的耐受性和抵抗性均会得到改善。

(2)经额开颅切除术:经额开颅切除术,其手术并发症多且危险性大,肿瘤不能被充分暴露,不易彻底切除,疗效不满意。

由于对良性腺瘤进行外科手术和术后放射治疗有可能使肿瘤恶性变或转移,故药物治疗仍为首选,手术治疗仅限于脑神经受压明显者及药物治疗效果不佳者。即使是直径大于40mm的巨大腺瘤,也有60%的病例用溴隐亭治疗后取得良好疗效。

3.放射治疗 放射治疗仅作为一种术后辅助治疗手段。其降低PRL水平的速度慢,且恢复排卵性月经的疗效不满意,但可防止肿瘤进一步增大。垂体放疗常用于外科术后未能获得痊愈者。常用的放射总剂量为45Gy,每天1.8Gy照射垂体。垂体放疗的并发症有下丘脑功能不全、腺垂体功能减退、视觉系统损害、脑血管意外、脑坏死、继发性脑部恶性或良性肿瘤等。腺垂体功能减退中最常见为GH缺乏和继发性性腺功能减退,次为ACTH缺乏及TSH缺乏。 γ-刀或χ-刀治疗垂体瘤,其对肿瘤的立体定位准确,疗程短,因而对颅脑及下丘脑的损伤较少,临床观察表明γ-刀治疗垂体瘤是安全有效的,在无周围压迫情况时可替代经蝶窦术后。但其疗效是否优于常规放疗有待进一步观察确定。

总之,目前对3种治疗方法所形成的共识是首选药物治疗,如恢复生育能力为主要治疗目的,首选卡麦角林,在药物治疗效果差或有药物抵抗时考虑经蝶窦手术治疗;对于大腺瘤尤其是有脑神经压迫症状时也可首先考虑手术治疗,术后辅以药物治疗或垂体放疗,尤其是出现垂体卒中时,外科手术治疗的预后优于保守治疗;放疗仅作为手术后的辅助治疗手段。无论采取何种治疗方案,必须定期监测PRL。

4.其他 HSV1-TK转基因治疗在活体动物实验中已获得成功。用重组腺病毒作为载体使转染的细胞表达l型单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶(herpes simplex virus type l thymidine kinase,HSV1-TK)。HSVl-TK可将治疗垂体瘤的药物9-1,3-二羟-2-丙氧甲鸟嘌呤(ganciclovir,GCV)在动物体内转变成GCV单磷酸盐,后者被细胞激酶进一步磷酸化成GCV三磷酸盐,从而发挥杀死垂体腺瘤的作用。GCV三磷酸盐不但摧毁转染的垂体瘤细胞,未转染的瘤细胞也被破坏,正常腺细胞则不受损害。这种治疗方法不但可以降低血浆PRL水平,也可使增大的垂体缩小,不影响血循环中其他腺垂体激素的水平。这种方法有望在将来进一步完善而应用于临床。另外离体实验发现松果体激素-褪黑素可抑制PRL基因的表达且腺垂体细胞上发现存有褪黑素MT2受体,表明褪黑素(或其类似物)也是一种有希望成为治疗PRL瘤及高PRL血症的药物。

5.PRL瘤患者妊娠期的处理 育龄妇女PRL瘤患者,由于高PRL血症、闭经,极少自然怀孕。经蝶窦垂体瘤切除术后可增加怀孕机会,多巴胺激动剂溴隐亭等治疗更可使80%~90%育龄患者恢复排卵性月经,并可获得与健康妇女一样的妊娠几率。因此,临床上出现两个需要处理的问题:

(1)妊娠后PRL瘤增大引起的并发性及其危险性。

(2)溴隐亭等治疗对胎儿的安全性:临床上,PRL微腺瘤患者合并妊娠时,肿瘤显著增大的危险性小(1%~5%),而大腺瘤者妊娠后的危险性较大(15%~36%),手术治疗后的大腺瘤患者妊娠后导致肿瘤增大的危险性降为4%~7%。母亲血循环中溴隐亭对胎儿的影响不大。用溴隐亭治疗恢复排卵性月经并在妊娠3~4周后停用溴隐亭,这种治疗方案不会增加胎儿自发性流产、异位妊娠、滋养层疾病、胎儿先天性疾病、多胎妊娠的机会。对出生的婴幼儿长期随访观察也没有发现远期不良结果。因此,PRL微腺瘤和经过治疗的大腺瘤患者在恢复正常排卵性月经后可以考虑怀孕,部分病例(27%)妊娠后PRL瘤轻微缩小,少数病例可完全消失。

溴隐亭能治疗和预防妊娠期PRL瘤增大。PRL微腺瘤患者治疗中在恢复2~3次正常月经周期前采取工具避孕措施是必要的,以便明确月经周期的长短,帮助患者掌握妊娠机会并判断是否受孕。妊娠3~4周后停止药物治疗,并密切观察肿瘤是否增大。妊娠期间出现肿瘤增大时,建议重新使用溴隐亭治疗。因为妊娠早中期的任何手术治疗将会使胎儿流产的危险增加1.5~5倍。出现溴隐亭抵抗或视力进行性下降,应考虑经蝶窦手术治疗,足月者则考虑助产。

大腺瘤患者也可以在妊娠前先经蝶窦手术缩小肿瘤体积后再辅以溴隐亭治疗,恢复正常PRL水平及排卵功能以便怀孕。

患者在妊娠后应每月进行1次视野检查并监测PRL水平,必要时考虑垂体MRI扫描检查。

垂体PRL微腺瘤病人产后如仍然闭经、泌乳、垂体瘤不缩小者,产后必须继续用溴隐亭类药物治疗。大腺瘤患者虽有妊娠期肿瘤增大,甚而出现视交叉受压,但产后仍可见肿瘤较治疗前缩小,并有部分PRL大腺瘤患者产后恢复月经的报道。

催乳素瘤检查

催乳素瘤应该做哪些检查?

1.基础PRL测定 血PRL基础浓度一般小于20µg/L,血清标本抽取时间并无严格限制,一般只要不在睡醒前高峰分泌时间即可,也无需禁食,为排除脉冲分泌或静脉穿刺的影响,应多次重复采取血样,最好的方法是留置静脉导管,病人休息2h后采血,多次抽取标本,每次间隔时间约20min,共约6次左右取其平均值(消除脉冲式分泌的影响)。

分析结果要考虑有无生理性,药物性因素的影响,如血PRL在20µg/L以下可排除高泌乳素血症,大于200µg/L时结合临床及垂体影像学检查即可肯定为PRL瘤,如果达到300~500µg/L,在排除生理妊娠及药物性因素后,即使影像检查无异常,也可诊断为PRL瘤,血清PRL在200µg/L以下者,以往用各种兴奋或抑制(少见)试验来鉴别是否为PRL瘤,由于这些动态试验并无特异性,且稳定性差,因而临床上更多地依赖于高分辨率CT和MRI,一般PRL的生理性增加的幅度为20~60µg/L,基础血清PRL大于60µg/L而小于200µg/L的患者必须结合下丘脑-垂体的影像检查结果来判断是否为PRL瘤,少数高PRL血症患者尽管基础PRL增高,但无明显临床症状,或PRL瘤患者经药物治疗后症状转好,而PRL下降不显著,要注意循环血液中PRL组分不均一性可能,PRL的二聚体及多聚体虽然具有免疫活性,但生物活性很低,虽然大多数PRL瘤像正常PRL细胞一样以分泌PRL单体形式为主,但少数PRL瘤可产生较多的二聚体及多聚体PRL。

必须注意,所有病理性高泌乳素血症患者在怀疑为下丘脑一垂体疾病而作MRI检查前,必须先详细询问病史,体格检查及常规肝,肾功能检查以逐一排除药物性,应激性,神经源性及系统性疾病可能,其中尤其要排除原发性甲减。

2.PRL动态试验

(1)TRH兴奋试验:在基础状态下静注入工合成的TRH 200~400µg(用生理盐水2ml稀释),于注射前30,0min及注射后15,30,60,120及180min分别抽血测血清PRL,正常人及非PRL瘤的高PRL血症患者峰值多出现在注射后30min,峰值/基值大于2,PRL瘤者峰值延迟,峰值/基值<1.5。

(2)氯丙嗪(或甲氧氯普胺)兴奋试验:基础状态下肌注或口服氯丙嗪30mg或甲氧氯普胺(胃复安)10mg,分别于给药前30及0 min,给药后60,90,120及180min抽取血标本测PRL,正常人及非PRL瘤性高PRL血症患者的峰值在1~2h,峰值/基值大于3,PRL瘤无明显峰值出现或峰值延迟,但峰值/基值<1.5。

(3)左旋多巴(L-dopa)抑制试验:基础状态下口服左旋多巴(L-dopa)0.5g,分别于服药前30及0min,服药后60,120,180min,6h抽血标本测PRL,正常人服药后1~3h PRL水平抑制到4µg/L以下或抑制率大于50%,PRL瘤则不被抑制。

(4)溴隐亭抑制试验:服药当天早8点(空腹)抽血测PRL水平,夜间10~11点口服溴隐亭2.5mg,次晨8点(空腹)再抽取血标本测PRL水平,抑制率大于50%者支持非肿瘤性高PRL血症诊断;抑制率小于50%者符合垂体肿瘤性高PRL血症,正常人的抑制率也大于50%,Nakasu等曾报道1例PRL瘤患者在作溴隐亭抑制试验时,首次服药(2.5mg)3.5h后出现休克,这种情况虽极罕见,但服溴隐亭前须注意检查心血管功能。

3.其他激素测定 临床怀疑PRL瘤者除测定PRL外,还应检测LH,FSH,TSH,α-亚基,GH,ACTH,睾酮及雌激素,PRL瘤长期高PRL血症导致LH,FSH下降,睾酮或雌激素水平降低,有些混合性腺瘤(以合并GH分泌增多最常见)除PRL增高外,尚有其他腺垂体激素增多,大的PRL瘤可压迫周围腺垂体组织引起一种或几种腺垂体激素分泌减少,此外,PRL瘤患者尿17-酮类固醇和各种雌激素分解代谢产物浓度均增加,这可能是高浓度的PRL降低5α-还原酶和3β类固醇脱氢酶的活性所致。

对所有病理性高PRL血症患者,在怀疑为下丘脑-垂体疾病而做X线,CT或MRI检查前,必须首先详细询问病史,体格检查及常规肝,肾功能检查并逐一排除药物性,应激性,神经源性及系统性疾病可能,其中尤其要排除原发性甲状腺功能减低症。

1.蝶鞍区X线平片 由于PRL瘤微腺瘤多见,常规X线平片多不能发现蝶鞍扩大或侵蚀,垂体瘤增大到一定程度可造成蝶鞍骨质局部破坏的X线表现(如鞍区扩大,骨质变薄或缺损等),由此可推测垂体瘤的存在,但无法确定肿瘤大小,更无法发现垂体微腺瘤,正常鞍结节角约为110°,随着PRL瘤增大,此角可渐变为锐角,据此也可推断垂体瘤的存在,做气脑造影或脑动脉X线显影检查虽然在一定程度上可以显示垂体瘤的大小等,但是属有创性检查且伴有一定的风险,己被CT和MRI的普及应用所替代。

此外薄分层(2 mm)多层断层X线摄片中的鞍底阳性征象,正位显示鞍底倾斜,侧位显示鞍底前下壁起泡状膨胀伴鞍结节角缩小,这两点可作为PRL瘤的X线重要特征,其诊断价值远较平片为高,根据Guiot和Hardy的标准,将垂体微腺瘤的放射学表现分为局限型与侵蚀型。

2.蝶鞍区CT及MRI检查 是否存在垂体瘤,蝶鞍CT扫描和MRI显像是目前普遍使用的影像检查方法,尤其MRI优于CT而应用更多。

(1)CT检查:CT扫描克服了大多数常规X线方法的限制,只需较小的X线辐射量和可以直接观察垂体肿瘤的影像,采用高分辨率直接冠状位连续薄分层并矢状重建扫描法,同时静脉注射不透X线的含碘对比剂增强扫描,不仅能直接清楚地观察垂体大腺瘤,还可能发现3~4 mm的微小腺瘤,用于治疗后复查准确率高,CT扫描正常成人脑垂体高度,女性<8mm,男性<7mm,密度均匀,上缘稍凹陷,垂体柄居中,左右对称,CT扫描垂体瘤的阳性所见为:

①未注射造影对比剂(平扫)时,有隐约可见的高密度区。

②注射造影剂后,见鞍区腺垂体组织影像增强,高度超过正常,垂体柄移位。

③垂体腺形态异常,增大,上缘膨隆,两侧不对称,大腺瘤时可向鞍上,鞍旁扩展,占据鞍上池,第三脑室,海绵窦等。

④非增强或增强扫描时,腺体密度不匀,有低密度区,在微腺瘤时低密度区直径达垂体腺的1/2或更大。

⑤鞍底骨质倾斜,破坏。

CT扫描有其局限性,对鞍内微腺瘤假阳性和假阴性仍然较高,Swartz等报道,正常生育年龄女性垂体上缘也可以有隆起,密度不均匀和局部低密度区,有报道手术证实为微腺瘤的病例,CT检出率是85%。

对鞍区的囊性肿物和空泡蝶鞍(empty sella)的鉴别有困难时,可用水溶性的甲泛葡胺(metrizamide)做脑池造影CT扫描,以得到明确的诊断。

(2)MRI检查:MRI检查比CT扫描更灵敏,更具有特异性,MRI在诊断下丘脑-垂体疾病尤其是垂体瘤时优于CT,虽然MRI和高分辨率CT(冠状位多薄层矢状重建扫描)可发现直径小于3mm的微小腺瘤,但MRI可更好地观察垂体瘤内部结构及其与周围组织的关系,了解病变是否侵犯视交叉,颈静脉窦,蝶窦以及侵犯程度,对纤细的垂体柄是否断裂或被占位病灶压迫等细微变化的观察效果也优于CT。

垂体微腺瘤的MRI T1加权像表现为圆形的低密度影,T2加权像的密度更高些,大腺瘤的影像片类似于正常腺组织,但其内可出现囊性变及出血灶,当怀疑垂体有PRL微腺时,可用Gd-DPTA作增强剂进行冠状位MRI增强扫描,以增加微小腺瘤发现的几率,MRI还可发现一些非垂体性的鞍内占位病变(如脑膜瘤及颈内动脉瘤),用MRI诊断PRL微腺瘤时,垂体凸出度的诊断价值不及垂体高度,另外,MRI不能显示骨质的破坏及钙化组织。

3.放射性核素检查 用111In-pentertreotide行垂体瘤显像,在生长激素分泌瘤及无功能大腺瘤较满意,对PRL瘤,尤其是微腺瘤及手术后残余瘤显像的价值有待进一步研究。

催乳素瘤饮食

催乳素瘤吃什么好?

(1)忌咖啡、可可等兴奋性饮料。

(2)忌辛辣刺激性食物。

(3)忌霉变、油煎、肥腻食物。

(4)忌烟、酒。