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慢性淋巴细胞白血病

其他名称:慢淋,慢性淋巴细胞性白血病

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慢性淋巴细胞白血病概述

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病,淋巴细胞在骨髓、淋巴结,血液,脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL),仅不到5%的病例为T细胞表型(即T-CLL)。

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慢性淋巴细胞白血病病因

慢性淋巴细胞白血病是由什么原因引起的?

(一)发病原因

CLL病因不详,目前尚无证据说明反转录病毒,电离辐射可引起该类型白血病;但发现几种因素与该病密切相关:遗传性(种族和家族性)及性别。

1.遗传因素 有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者,直系亲属发病率较一般人群高3倍,CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。

2.染色体异常 约50%的CLL患者具有染色体异常,常累及12或4号染色体,-8,i(7),i(2p),t(13;21), 18,6q-,14q-,-X等异常均有报道,染色体异常与病程有关,疾病早期染色体异常占20%左右,晚期病例可达70%,CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten)。

(二)发病机制

CLL的确切发病机制不明,环境因素与CLL发病无明显相关,已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射,化学致癌物,杀虫剂等均与CLL发病无关,病毒感染如HCV(C型肝炎病毒),EB病毒亦与CLL发病无关,虽然CLL病人中男性明显多于女性,但未发现性激素与CLL发病之间有相关,目前研究集中在CLL发病与遗传因素,染色体,细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。

1.遗传因素

CLL发病率在白种人和黑种人高,在亚洲黄种人低,其发病率并不因人种的迁居而变化,提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关,此外,相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL,CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍,且多在年轻时发病,也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用,但HLA单一表型与CLL间无明显相关,目前尚未发现与CLL发病的遗传因子,即使单卵双胎子CLL患者,至今未发现有共同的基因异常表现。

2.染色体

CLL的细胞遗传学研究较困难,因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生,不易得到分裂象细胞,近年来,通过改进刺激CLL细胞分裂技术,应用染色体R显带和原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率,约50%CLL患者发现有克隆染色体异常,而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型。

(1)13号染色体异常:近50%CLL患者有13号染色体长臂缺失,缺失部位多在13q12.3和13q14.3,13q12.3部位缺失,其缺失部位有乳腺癌易感基因(BRCA2),在13q14.3部位缺失,缺失部位可影响到抑癌基因RB-1(视网膜母细胞基因),DBM(与阻止淋巴细胞恶变有关),LEV1,LEV2和LEV5(与CLL发病有关)。

(2)12号染色体异常:12号染色体三体型异常在CLL,初期很少检测到,多在CLL临床病情进展或转为淋巴瘤(Richter综合征)时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态,提示三体12染色体异常与CLL病情恶化有关,12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm基因的影响而体现。

(3)11号染色体异常:近10%~20%CLL患者有11号染色体移位或缺失,伴有11号染色体异常者临床发病年龄较轻(<55岁),病程常表现为侵袭性,11号染色体异常可累及11q13,目前已认识到此部位包括肿瘤抑制基因-MEN-1(多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型),最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间,特别在11q22.3-23.1之间,在此部位中可能有肿瘤抑制基因RDX(多发性神经纤维瘤Ⅱ型肿瘤抑制基因同类物)和AIM(遗传性共济失调-毛细胞血管扩张症突变基因),这两种基因的功能与激活肿瘤抑制基因p53有关,p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用,其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S1期,便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复,如细胞不能自行修复受损的DNA,则会自行凋亡。

(4)6号染色体异常:包括6号染色体短臂及长臂异常,6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变,6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程,此外,TNF-α(肿瘤坏死因子α),和LY-α(淋巴a)其基因均位于6号染色体长臂,此两种因子与促进CLL细胞增生,抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增生有关。

(5)14号染色体异常:常表现为易位,在CLL患者中少见,在淋巴瘤患者中多见t(11;14)(q13;q32)易位:在CLL中罕见,14 q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因,而11q13有细胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11;14),常见于外套型非霍奇金淋巴瘤,t(14:18)CLL患者罕见,常见于低度恶性滤泡型淋巴瘤。

3.特殊基因改变

(1)p53基因:p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因,位于17p13.1部位,编码53-kD核酸磷酸蛋白,其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因,17号染色体短臂缺失仅见于10%~15%的CLL患者,此外,还有10%~15% CLL患者有p53基因突变,伴有p53基因突变患者多为进展型,具有白血病细胞高增生率,生存期短,对一线治疗药物抵抗的临床特点,见于半数Richter综合征和B细胞幼淋细胞白血病,提示p53基因突变可能是某些CLL患者病程中获得性改变。

(2)多剂耐药基因(MDR):约40%CLL患者MDR-1基因表达增高,MDR-1位于7q21.1,编码170kD跨膜部糖蛋白,在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加,此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加,MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。

(3)bcl-2:bcl-2基因位于染色体18q21,大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加,约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或λ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位,但除基因重排外,CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关,可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用,使CLL细胞抵抗凋亡。

4.细胞因子

CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力,如TNF-α,TGF-β(转移生长因子β),IL-7(白介素-7),IL-5,IL-2等,这些因子具有直接或间接刺激CLL白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用,同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用,因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。

细胞动力学研究显示,CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少,提示大多数白细胞处于休止期,(G0期)而不增殖,同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2,及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡,致细胞凋亡受阻,符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象,构成CLL的主要病理基础。

慢性淋巴细胞白血病症状

慢性淋巴细胞白血病有哪些表现及如何诊断?

1.一般症状 约1/4患者无症状,因检查血常规而偶然发现,疲乏,体力活动能力下降和虚弱为常见症状,多在患者发生贫血或淋巴结,肝脾肿大前发生,其他少见症状包括CLL细胞鼻黏膜浸润所致慢性鼻炎,感觉运动神经的多发性神经病变,对蚊虫叮咬过敏等,在疾病的进展期,患者可有体重减轻,反复感染,出血或严重贫血症状,此外,CLL患者多为老年人,可合并有肺,心脏和脑血管疾病的表现。

2.淋巴结肿大 80%的CLL患者诊断时有无痛性淋巴结肿大,最常见的部位为颈部,锁骨上及腋窝淋巴结区,典型CLL淋巴结肿大无压痛,但在合并感染时可有触痛,高度淋巴结肿大可引起局部压迫症状和影响器官功能,如口咽部淋巴结肿大可引起上呼吸道梗阻,腹腔淋巴结肿大可引起泌尿道梗阻和肾盂积水,压迫胆管引起梗阻性黄疸,但CLL患者纵隔淋巴结肿大很少引起上腔静脉综合征,若出现此综合征,高度怀疑合并肺部肿瘤。

3.肝脾肿大 约半数CLL患者诊断时有轻度或中度肝脾肿大,常伴有饱满感和腹胀,病程中部分患者脾大可超过脐水平,甚至延伸至盆腔,少数脾大者可伴有脾功能亢进,造成贫血和血小板减少,部分CLL患者可有肝大,肝大者肝功能异常多为轻度,多不伴黄疸,但如腹腔淋巴结肿大压迫胆道者可产生梗阻性黄疸。

4.结外累及 对CLL患者尸检时常发现有脏器浸润表现,但引起器官功能异常者少见,例如,一半以上患者尸检发现肾间质有白血病细胞浸润,但罕见肾功能衰竭者,在某些器官和组织伴有白血病细胞浸润时可产生症状,如在眼球后,咽部,表皮,前列腺,性腺及淋巴组织,白血病细胞浸润可引起突眼,上呼吸道阻塞,头皮结节,尿道梗阻等相应症状,肺间质浸润者肺X线摄片显示结节或粟粒样改变,可致肺功能障碍,胸膜浸润可产生血性或乳糜样胸腔积液,白血病细胞浸润可致消化道黏膜增厚,产生溃疡,出血,吸收不良,CLL中枢神经系统浸润少见,可产生头痛,脑膜炎,脑神经麻痹,反应迟钝,昏迷等症状。

5.少见临床表现

(1)转化为侵袭性淋巴瘤/白血病:10%~15%患者转化为侵袭性淋巴瘤/白血病,最常见转化为Richter综合征,表现为进行性肝,脾,淋巴结增大,发热,腹痛,体重减轻,进行性贫血和血小板减少,外周血淋巴细胞迅速增多,淋巴结活检病理为大B细胞或免疫母细胞淋巴瘤,通过免疫表型,细胞遗传学,免疫球蛋白重链基因重排,DNA序列分析等研究,证明有1/2 Richter综合征患者其大淋巴细胞来源于CLL的单一克隆,Richter综合征