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染色体异常

其他名称:染色体病,染色体发育不全,染色体畸变

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染色体异常概述

染色体是组成细胞核的基本物质,是基因的载体。染色体异常(chromosome abnormalities)也称染色体发育不全(chromosome dysgenesis)。

美籍华人蒋有兴(1956)查明人类染色体为46条,Caspersson等(1970)首次发表人类染色体显带照片。自1971年巴黎国际染色体命名会议以来,已发现人类染色体数目异常和结构畸变3000余种,目前已确认染色体病综合征100余种,智力低下和生长发育迟滞是染色体病的共同特征。

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染色体异常病因

染色体异常是由什么原因引起的?

(一)发病原因

染色体是基因的载体,染色体病即染色体异常,故而导致基因表达异常,机体发育异常。

(二)发病机制

染色体畸变的发病机制不明,可能由于细胞分裂后期染色体发生不分离,或染色体在体内外各种因素影响下发生断裂和重新连接所致。

染色体病通常可分为:

1.数量畸变 包括整倍体和非整倍体畸变,染色体数目增多,减少和出现三倍体等。

2.结构畸变 染色体缺失,易位,倒位,插入,重复和环状染色体等,又可分为常染色体畸变,如Down(21三体)综合征,Patau(13三体)综合征和Edward(18三体)综合征等,以及性染色体畸变,如Turner综合征(XO)和先天性睾丸发育不全等。

最常见的染色体疾病Down综合征病理改变:患者脑重约较正常轻10%,仅有简单的脑回结构,额叶小,颞上回皮质薄,脑白质髓鞘形成晚,皮质神经元发育不全和分化低等,40岁以上患者可见Alzheimer病样神经原纤维缠结及老年斑。

染色体异常症状

染色体异常有哪些表现及如何诊断?

Down综合征(Down’s syndrome)也称21三体综合征(trisome 21 syndrome)和先天愚型等,这是人类最常见的染色体疾病,新生儿发病率为1/700~1/600,是精神发育迟滞最常见的原因,占严重智力发育障碍病例的10%。

Seguin(1846)首先报告本病的临床表现,Langdone Down(1866)对本病作了全面的描述,英国学者后来将本病称为Down综合征,Lejeune等(1959)证明本病由21号染色体三倍体引起,并提倡用21三体综合征的名称,在1970年丹佛会议上得到承认。

除Down综合征之外,其他染色体发育不全包括Patau综合征,18三体综合征,猫叫(Criduchat)综合征,脆性X染色体综合征,环状染色体综合征,Klinefelter综合征,Turner综合征,Colpocephaly综合征,Williams综合征,Prader-Willi和Angelman综合征,Rett综合征等。

1.Down综合征(Down’s syndrome)的临床特征如下

(1)Down综合征患儿出生时即有某些病理特征,随年龄增长症状变得明显,颅面部表现为圆头,低鼻梁,上颌骨发育不全可致面部扁平,嘴呈微张状,舌体肥大有深裂,常伸出口外,故称伸舌样痴呆,内眦赘皮常遮盖部分内眦,患者睑裂可轻微向上,向外倾斜,形成蒙古样面容,耳朵位置低,呈卵圆形,耳垂小,可见虹膜灰-白色斑点,即布鲁什菲尔德点(Brushfield’s spots),囟门明显,闭合晚。

(2)患儿出生时较正常新生儿的平均身长略短,随年龄增长差异愈发明显,成年患者身高很少超过正常10岁儿童,手呈短粗状,手掌宽,只有一条横纹,表现为水平掌褶纹(通贯手)及其他特征性皮纹改变,如小指短而内屈,呈单一褶纹(即第五指为两节),肌张力减低,多数患儿3~4岁仍不会走路,婴幼儿Moro反应迟钝或引不出,进食困难,患儿智力及精神发育明显异常,智商IQ为20~70,平均40~50,多在Gaussian曲线以下,90%的患儿5岁时才会说话,大多数表现沉静,温顺,易让人接近,寿命可达40岁。

(3)有些患者可见白内障,先天性心脏病或心脏病继发脑栓塞和脑脓肿,胃肠道异常如十二指肠狭窄等,寰枢关节不稳定,剧烈运动可导致脊髓压迫,中幼粒细胞和淋巴细胞白血病的发生率高于常人,患者40多岁时几乎普遍发生Alzheimer病,出现注意力不集中,寡言少语,视空间定向力差,记忆力及判断力下降和癫痫发作等。

2.其他染色体发育不全的临床特征

(1)13三体综合征:13三体综合征(trisomy 13 syndrome)也称Patau综合征,活婴发病率为1/2000,女性多于男性,患儿母亲平均生育年龄为31岁。

患儿表现为小头,前额凸出,小眼,虹膜缺损,角膜浑浊,嗅觉缺失,耳位低,唇腭裂,毛细血管瘤,多指(趾)畸形,手指弯曲,足跟后凸,右位心,脐疝,听力缺陷,肌张力过高及严重精神发育迟滞等,患儿多死于儿童早期。

(2)18三体综合征:18三体综合征(trisomy 18 syndrome)的活婴发病率为1/4000,女性多见,患者母亲平均生育年龄为34岁。

患儿表现为生长迟缓,上睑下垂,眼睑畸形,耳位低,小嘴,小下颏,皮肤斑点,示指超过中指并握紧拳头,并指(趾)畸形,摇篮底足(rocker-bottom feet),足趾大而短,室间隔缺损,脐疝或腹股沟疝,胸骨短,小骨盆和肌张力增高,偶有癫痫发作,严重精神发育迟滞等,常死于婴儿早期。

(3)猫叫综合征:猫叫综合征(Criduchat syndrome)是5号染色体短臂缺失所致。

患儿生后数周至数月出现小猫叫样哭声,严重精神发育迟滞,眼间距过远,内眦赘皮折叠(epicanthal folds),短头畸形,满月脸,反先天愚型样睑裂歪曲,小颌,肌张力减退和斜视等。

(4)脆性X染色体综合征:脆性X染色体综合征(fragile-X syndrome)是X染色体有异常易断裂的脆性部位,Martin和Bell(1943)最先报道一个X连锁遗传的精神发育迟滞大家系,Lubs(1969)发现这个家系患者X染色体长臂末端有脆弱位点,证实此位点有不稳定遗传的CGG重复序列,正常人重复序列为43~200个,患者超过200个,多余的序列可灭活编码RNA结合蛋白基因(FMR1),影响蛋白表达而出现症状。

本综合征是导致遗传性精神发育迟滞最常见的原因,估计可使1/1500的男婴受累,由于女性具有两条X染色体,受累率为50%,程度较轻,据估计,10%以上的男性遗传性精神发育迟滞患儿有异常脆性X染色体,有时女性也受累,但病情较轻,Rousseau等描述了一种简单敏感的实验方法,采用DNA分析技术在孕期及出生后对患儿进行诊断,由于重复三联密码子的长度与智力发育迟滞的程度有关,因此脆性X染色体变异型偶见于智力正常的男性,患者外孙可患病。

患儿表现为典型的三联征:精神发育迟滞,特殊容貌(如长脸,大耳,宽额头,鼻大而宽和高腭弓)和大睾丸等,患儿身高正常,大睾丸一般出现于8~9岁,85%的患儿可有智力低下,多为中等程度,常表现为行为异常,多出现于青春期前,常见自伤性行为,多动及冲动性行为,以及刻板和怪异动作,多动症,多言癖,孤独症患者可有特有的拍手动作,9%~45%的患儿可出现癫痫发作,DNA检查可确诊。

(5)环状染色体:环状染色体(ring chromosome)表现为精神发育迟滞,伴各种身体畸形。

(6)Klinefelter综合征:Klinefelter综合征(Klinefelter’s syndrome)的染色体表型为XXY,仅见于男性,患者身材高大,表现类似无睾丸者的外表,肩宽,头发及体毛稀疏,音调高,乳房女性化和小睾丸,肌张力减低,通常伴精神发育迟滞,但程度较轻,本病并发精神病,哮喘和内分泌功能异常,如伴糖尿病几率较高。

(7)Turner综合征:Turner综合征的染色体为XO(45X)型,仅见于女性,患者身材矮小,颈部有蹼,脸呈三角形,小下颏,乳头间距宽,指(趾)弯曲,肘外翻和指甲发育不全,可伴五官距离过远,内眦赘皮折叠,可有性发育迟缓及中度精神发育迟滞等。

(8)Colpocephaly综合征:Colpocephaly综合征是少见的脑部畸形,病因很多,有些是8号染色体三倍体嵌合所致,常误诊为多种类型的脑室扩张伴脑发育异常,患者表现为精神发育迟滞,痉挛状态和癫痫发作,视神经发育不全导致视觉异常等,侧脑室枕角显著扩张,皮质灰质边缘重叠增厚,白质变薄。

(9)Williams综合征:Williams综合征是7号染色体编码弹性蛋白基因区域存在微小缺失,新生儿发病率为1/2万,由Williams首先描述,目前还不清楚脑部是否有特征性病变,曾有文献报道一例35岁的病人活检,除Alzheimer病改变外未发现其他脑异常。

患者精神发育迟滞较轻,音乐能力早熟,有非凡的音乐才能,对乐谱有惊人的记忆力,听一遍交响乐可全部记住;有些患者可写出大段的描写文字,措辞和内容正确,但不会描绘简单事物,患儿发育迟缓,外貌独特,如宽嘴,杏仁眼,鼻孔上翻,耳朵小而尖,称为“小妖精样”外貌;性格温和,对听觉刺激敏感,言语交谈能力获得较晚,可有视空间和运动能力缺陷,可有心血管畸形如主动脉瓣狭窄。

(10)Prader-Willi及Angelman综合征:Prader-Willi综合征新生儿发病率为1/2万,两性患病率均等,为15号染色体q11-q13缺失所致,可采用细胞发生分析与DNA分析相结合的方法检测此染色体缺陷,70%的病例是父系X染色体非遗传性缺失所致。

患儿表现为肌张力降低,腱反射消失,身材矮小,面容变形,生殖器明显发育障碍,出生时可有关节弯曲等,1年后出现明显精神发育迟滞或智力低下(hypomentia),由于过度进食变得肥胖。

Angelman综合征是15号染色体q11-q13缺失所致,与Prader-Willi综合征不同的是本病由母系单基因遗传缺陷所致,患儿表现为严重精神发育迟滞,小头畸形及早期出现癫痫发作等,抗癫痫药治疗不敏感,出现少见的牵线木偶样姿态和运动障碍,常想大笑或微笑样,旧称“快乐木偶综合征”。

(11)Rett综合征:Rett综合征由Rett首先(1966)描述,病因不明,呈X染色体显性遗传,有人推测代谢机制参与致病,发病率为1/1.5万~1/1万,仅见于女性,可存活多年,男性为纯合子,常不能存活。

若为女性,出生时及生后早期发育正常,6~15个月时手部自主运动丧失,以后交流能力丧失,身体发育迟滞,头颅增大等,典型症状为手部徐动,搓丸样刻板样运动,逐渐出现共济失调及下肢强直,最终丧失行走及语言能力,可出现发作性过度换气和屏气,夜间呼吸节律正常和痫性发作等。

本病可误诊为Kanner孤独综合征,两者的不同点是Rett综合征早期即运动能力丧失,无注意力不集中及眼球联合运动消失。

主要根据患儿的特征性症状,体征及染色体检查,检出染色体异常可确诊。

染色体异常预防

染色体异常应该如何预防?

染色体发育不全治疗困难,疗效不满意,预防显得更为重要,预防措施包括推行遗传咨询,染色体检测,产前诊断和选择性人工流产等,防止患儿出生。

染色体异常治疗

染色体异常治疗前的注意事项?

染色体发育不全治疗困难,疗效不满意,所以预防显得尤为重要。预防措施包括推行婚检、遗传咨询、染色体检测、产前诊断,如果有生出患儿的危险,可选择性人工流产等措施,防止患儿出生。合并严重畸形的21-三体综合征其预后不良,多为死胎死产或新生死亡。存活患儿智商明显低于正常,生活不能自理。故在有生机儿前做出诊断,可选择终止妊娠。 染色体异常中医治疗方法。

目前治疗以症状治疗及器官畸形矫正为主,基因治疗、细胞治疗、替代治疗也正发展中。但是染色体异常治疗困难,疗效不满意,导致的先天性智能障碍的治疗,也尚无有效药物,可尝试中药或康复训练。 染色体异常西医治疗方法。

目前治疗以症状治疗及器官畸形矫正为主,基因治疗、细胞治疗、替代治疗也正发展中。但是染色体异常治疗困难,疗效不满意,导致的先天性智能障碍的治疗,也尚无有效药物,可尝试康复训练。

染色体异常检查

染色体异常应该做哪些检查?

1.Down综合征血清学检查可见血清素降低,白细胞中碱性磷酸酶增高,红细胞二磷酸葡萄糖增高,过氧化物歧化酶增高50%,但与患者发育异常及智力低下无关。

2.约1/3的Down综合征患儿母亲在妊娠4~6个月时血清甲胎蛋白含量增高,血清绒毛膜促性腺激素含量增高,雌三醇含量降低,可提示胎儿Down综合征,检查结果阳性孕妇应行羊膜囊穿刺,检测患者羊水细胞或染色体。

孕妇行羊膜囊穿刺可发现羊水细胞染色体异常,可以早期筛查Down综合征患儿及其他染色体发育不全。

染色体检查可用荧光原位杂交技术(fluorescent in situ hybridization technique)检测患者羊水细胞或染色体,如Down综合征可发现21号染色体为三倍体。

染色体异常饮食

染色体异常吃什么好?

合理膳食。